出 處：中國醫藥研究叢刊
出版年度：中華民國98年12月 第28期
作 者：陳昌平 鍾宜 陳俞妏 張喜民 鄭合倉
單 位：中國醫藥研究發展基金會
創新消化性潰瘍療法----HP基因抗體
陳昌平1,2, 鍾宜書2, 陳俞妏2, 張喜民2, 鄭合倉2
1.美國南加州大學 , 2.華肝基因公司
摘 要
HP基因抗體是一個新的治療方式，讓病人口服後，HP基因抗體可與幽門螺旋桿菌的尿素基因結合，讓他們無法沉到位胃黏液與表層的黏膜中，如此他們就會被胃酸殺死，而達到抑制與治療的效果。
HP基因抗體是以基因工程技術，將幽門螺旋桿菌的基因抗原(Urea A, Urea B)，以肌肉注射之方式投予母雞2個月後，收集雞蛋，取出蛋黃部份，即可萃取出可對抗該菌的基因抗體。
在日本與韓國，HP基因抗體使用可以降低幽門螺旋桿菌數目，我們的臨床研究對表淺性胃炎病人的治療效果顯示，HP基因抗體對降低胃中的幽門螺旋桿菌有相當的效果。
基因抗體除了可抓住幽門螺旋桿菌，同時它可產生免疫調節因子，它們是小,具潛能的生物活性分子,經吸收後可產生細胞動力素，來調節身體免疫力如干擾素，白介素來調節免疫反應改善健康。動物實驗結果顯示:基因抗體可顯著地促進自然殺手細胞的毒殺活性，並可明顯地增加特異性Th1細胞激素干擾素IFN-γ的分泌、抑制非特異性及特異性Th2細胞激素白介素Il-4及Il-5的分泌。因此, HP基因抗體可提供另一種新的方式治療幽門螺旋桿菌的感染，它可配合抗生素治療法或單獨使用。HP基因抗體不僅可減少胃潰瘍，更是預防胃癌的最佳方法。此外，因它具有可幫助病人提高增加免疫抵抗力，與抑制過敏反應，所以對關節炎，免疫低或過敏反應的病人有所幫助。
關鍵詞：幽門螺旋桿菌、消化性潰瘍、HP基因抗體、基因工程、
免疫調節因子
前 言
消化性潰瘍就是胃、十二指腸等黏膜受到胃酸侵蝕而形成表面組織損傷。上消化道腸壁發生病變的程度深及肌肉層，主要因為黏膜受到胃酸消化作用而有剝落現象；常見的消化性潰瘍可依發生部位分為食道潰瘍、胃潰瘍、以及十二指腸潰瘍。
消化性潰瘍是反反覆覆發作的疾患；再發率極高，一旦成了消化性潰瘍的患者，除非經特殊治療(如根除幽門螺旋桿菌），可能永遠是個患者。發生消化性潰瘍有多種因素，可能是胃酸，胃蛋白脢等攻擊因子過強，也可能是粘膜抵抗力等防禦因子減弱而導致。胃酸(絕對性或相對性的)過高一向被認為是消化性潰瘍的直接肇因，1910年Schwarz更宣稱：”no acid, no ulcer”。 長期以來,醫學界普遍認為,精神壓力和生活方式等因素是慢性胃炎和消化性潰瘍發病的主要原因。
1982年, 2名澳大利亞科學家( Robin Warren, MD.和Barry Marshall, MD.)不受主流醫學思想的限制, 馬歇爾醫師親身人體試驗，吞下十億個幽門螺旋桿菌後，隨即發生急性胃炎，開創性地證明了一種新發現的細菌——幽門螺旋桿菌才是胃炎和消化性潰瘍的致病原因(1),從而改變了人們對這種疾病的認識和治療手段,使胃炎和消化性潰瘍成為一種可治癒、不再反復發作的慢性疾病。幽門螺旋桿菌從此受到醫界相當的矚目，掀起全世界的研究熱潮。1989年，幽門螺旋桿菌被宣稱為消化性潰瘍最重要的肇因 “no H. pylori, no ulcer”。為表彰兩人的貢獻,瑞典皇家Karolinska醫學院諾貝爾獎評審委員會決定授予他們2005年諾貝爾生理學或醫學獎。目前消化性潰瘍已被認為可大致分為NSAID-related 及 H. pylori-related 兩大類；治療上也引起了很大的變革。
幽門螺旋桿菌(H. Pylori, HP),是一種革蘭氐陰性的桿菌，能夠在pH2.0以下存活至少30分鐘。醫界證實此菌確實會造成胃炎、慢性胃腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍性消化不良及部分胃癌。世界衛生組織(WHO)已將HP列為胃癌的重要成因，胃癌是國人第五名癌症，因此，治療HP是預防胃癌的重要的工作。
治療幽門螺旋桿菌必須混合三種不同的抗生素及藥物才有效, 可治療大部分(85%)的感染，但也有約10-15%因為抗藥性的關係治療失敗。此外病人也會有一些副作用:噁心、頭昏、胃痛、下痢，抗生素會殺死腸內的益生菌，以及傷害肝或腎，所以發展新新方法來改善治療幽門螺旋桿菌的效果。
論 述
一、幽門螺旋桿菌
幽門螺旋桿菌(H. Pylori),是一種革蘭氐陰性的桿菌，帶有4~6根鞭毛，具活動性的螺旋菌體，能夠在pH2.0以下存活至少30分鐘。常可在人的胃竇黏膜及其附近或牙斑中找到它的蹤影。人體的胃酸具有強烈的殺菌功效，使病菌無法在胃中生存，但幽門螺旋桿菌卻可分泌大量的尿素脢，並將其轉化為鹼性的氨以中和胃酸，形成一層堅固的防護壁壘於菌體四周，以防胃酸的侵蝕。其絲狀的鞭毛宛如螺旋推進器一般，幫助它在胃中螺旋前進，與胃粘膜進行不良接觸，並且還會分泌不同的消化酵素與胃粘膜進行化學反應，藉以破壞胃粘膜之表皮細胞，造成發炎現象。
根據最新醫學報告，東南亞地區每10人中有6人有幽門螺旋桿菌，有10-15%感染者會生病。無性別差異。隨著年齡增加感染，中年為最高感染率。94%十二指腸潰瘍的人有幽門螺旋桿菌。84%胃潰瘍的人有幽門螺旋桿菌。90%慢性胃炎的人有幽門螺旋桿菌。醫界證實此菌確實會造成胃炎、慢性胃腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍性消化不良及部分胃癌(2)。世界衛生組織(WHO)已將HP列為胃癌的重要成因，胃癌是國人第五名癌症，因此，治療HP是預防胃癌的重要的工作 。
二、幽門螺旋桿菌的傳染途徑(3):
1.口對口的傳染
經由口腔吃下帶有幽門螺旋桿菌的食物而感染，然後再經由糞便傳染給他人。此外，幽門螺旋桿菌也喜歡寄居在口腔的牙斑上，一旦與患者的口腔接觸後，即可能感染此症。
2.人與人的接觸
家庭中有人感染此菌時，大部分的家庭成員也會受感染；共同生活在一起的組織團體，感染率也較高，不但人會感染，連貓、狗等動物也會感染。
3.經手碰觸或儀器接觸等間接傳染
碰觸到患者胃液、或因胃鏡等檢查儀器消毒不當時，皆會使人感染此菌。
三、幽門螺旋桿菌的症狀:通常感染此菌後，會有上腹不適、腹脹、腹鳴、上腹疼痛、噁心、嘔吐、打嗝或放屁等症狀，但很容易被誤認為消化性潰瘍，有些人甚至自行服用胃乳，使病情加劇。已染胃疾的人，或發現胃部常有發脹、疼痛、痙攣等現象的人，應懷疑就是幽門螺旋桿菌在作怪，請立即去做幽門螺旋桿菌檢查，才能對症下藥。四、胃幽門螺旋桿菌的檢驗方法(4)：
1.直接測試方法：在胃鏡檢查時採取胃粘膜做切片
⑴細菌培養：約有70～90％之靈敏度，但需要4至5天的培養，較為費時。
⑵病理組織檢查：病理組織染色以Warthin－silver染色最佳，但程序較困難。
⑶尿素測試(即CLO test)：尿素脢試驗是一種簡單易行快速的鑑定方法。此試驗可達到90％以上之靈敏度及接近100％之特異性。
2.間接非侵入性測試方法：
⑴ C13尿素呼氣法：尿素呼氣偵測法(使用C14或C13同位素尿素) ，此法可以達90～100％之靈敏度及95～100％之特異性。係應用無放射性碳13標幟無毒性的尿素，讓病人口服進入胃內與細菌接觸，如有幽門螺旋桿菌存在，則立即被其所分泌的尿素酵素分解成碳十三-二氧化碳（
⑵血清學檢查：測定血中胃幽門桿菌抗體，可利用酵素免疫分析法（ELISA）測定抗幽門螺旋狀桿菌之IgG抗體。其靈敏度約80～100％，特異性約75～100％。此法雖然方便且不具侵襲性，此法僅能檢測是否曾有幽門螺旋桿菌感染，即使幽門螺旋桿菌已根除，IgG在一年內仍可能呈現陽性，不適宜用來做根除治療後的追蹤。
⑶糞便HP抗原檢測: 利用患者糞便檢體夾帶的菌體，與試劑內抗體之專一性結合來檢驗患者幽門螺旋桿菌。此檢驗方式不僅準確性高、特異性高而且為非侵入性檢測，不但可以做一般幽門螺旋桿菌的篩檢，更可進一步作為上消化道疾病患者之療效評估。
五、幽門螺旋桿菌的治療：
治療必須混合三或四種不同的抗生素及藥物才有效(4-6)，藥物的特殊氣味可能難吞下，導致療程的中斷，細菌的抗藥性也因此而產生。抗生素可治療大部分(85%)的感染，但也有約10-15%因為抗藥性的關係治療失敗。此外病人也會有一些副作用:噁心、頭昏、胃痛、下痢，抗生素會殺死腸內的益生菌，以及傷害肝或腎。所以發展新新方法來改善治療幽門螺旋桿菌的效果。
三合一抗生素療法
1. CBS-based
Amoxicillin 500mg + Metronidazole 250 mg +CBS 120mg 每天四次，投與2週，而後繼續單獨投與CBS 120mg q.i.d /ac&hs 4週。
2. H2-blocker-based
Amoxicillin 500mg q.i.d + Metronidazole 250mg q.i.d + H2-blocker（潰瘍治療量）二週，繼 續給予H2-blorker 4週。
3. PPI-based
Amoxicillin
六、創新消化性潰瘍療法----基因抗體
一個新的治療方式 是利用對抗幽門螺旋桿菌的抗體，讓病人口服後, HP基因抗體可與幽門螺旋桿菌的尿素基因結合，讓他們無法沉到位胃黏液與表層的黏膜中，如此他們就會被胃酸殺死 而達到抑制與治療的效果。使用基因抗體可成功地達到抑制胃幽門螺旋桿菌的成長，減少胃潰瘍與胃癌的發生。
HP基因抗體是以基因工程技術，將幽門螺旋桿菌的基因抗原(Urea A, Urea B),與弗氏完全佐劑（Difco實驗室，底特律市，密西根州，美國）混合後，以肌肉注射之方式投予母雞（25週齡，Brown Leghorn hens）。每一隻母雞在腿肌肉上有4個位置接受注射，每個位置劑量為250ul。在第一次注射後，每隔二週，以混合弗氏不完全佐劑之幽門螺旋桿菌溶胞物，進行三次增強反應。在完成最後一次增強反應一個月後，收集母雞產下的雞蛋，取出蛋黃部份，即可萃取出可對抗該菌的基因抗體，服用這些抗體將可達到抗幽門螺旋桿菌的效果。
HP基因抗體在60~
七、HP基因抗體免疫蛋黃體與市售雞蛋的比較
以西方墨點法(western blot)進行實驗，步驟如下：
1.將幽門螺旋桿菌、尿素酶A、尿素酶B抗原固定在膜上。
2.分別萃取抗幽門螺旋桿菌抗體蛋黃粉及市售雞蛋中的總量抗體
3.總量抗體分別稀釋3000倍後測試抗原與抗體結合。
4.呈現訊號表示抗體存在同時效價達到標準，市售雞蛋不具抗幽門
螺旋桿菌抗體。
八、基因抗體的免疫調節功能評估試驗
本實驗依據衛生署「健康食品之免疫調節功能評估方法」，以管餵ova致敏BALB/c小鼠的方式，藉由小鼠體重、抗體、細胞激素、吞噬細胞活性、自然殺手活性等等測試與分析，評估基因抗體的免疫調節功能。結果如如下:
1.干擾素(IFN-r)---細胞動力素
IFN-r是由Th-1細胞與天然殺手細胞所分泌，它可增加NK與T細胞，與巨噬細胞的殺傷活性，活化顆粒性白血球，所以可增加免疫抵抗力來保護身體，對抗外界的病原菌、病毒等侵入，具抗病毒與抗腫瘤作用。基因抗體明顯增加在小老鼠脾臟細胞ova特異性IFN-r的分泌（535±190 VS 892±297，P＜0.05），這代表可增加免疫抵抗力，具抗病毒與抗腫瘤作用。
2.白介素IL-4---細胞動力素
IL-4是由Th-2淋巴球所分泌，會促進B細胞增殖與分化，分泌IgE與IL-5，促進肥胖細胞（分佈在呼吸道和腸粘膜上）增殖，造成過敏反應。基因抗體可明顯抑制在小老鼠脾臟細胞ova特異性IL-4的分泌IL-4的分泌(19±6 VS 9±3，P＜0.05），這代表可抑制過敏反應。
3.白介素IL-5---細胞動力素
IL-5 由Th-2淋巴球或肥胖細胞分泌。IL-5與過敏疾病（包含過敏性鼻炎與氣喘）有關，這些過敏病人的呼吸道與痰的嗜伊紅球大會增加，IL-5可影響改變嗜伊紅球的行為與數目。IL-5會增加嗜伊紅白血球的數目，加重過敏反應。HP基因抗體可明顯抑制ova特異性（169±86 VS 27±11，P＜0.05），這代表可抑制過敏反應。
九、HP基因抗體的臨床研究
許多研究證明HP抗體能夠預防或治療胃或腸的感染(7-10)。據Suzuki et al (日本)研究17位經診斷有受胃幽門螺旋桿菌感染，但尚無症狀的自願者，提供他們口服HP抗體四週後，用C13 呼吸檢測發現四週後，他們測試值UBT顯著降低，結果顯示：抗體能緩和受幽門螺旋桿菌感染引起的胃炎，和減少胃中尿素酶的活性(7)。
Horie et al (日本)特別設計含有Lactobacillus acidophilus、Bifidobacterium spp.和 1%HP抗體的功能性優格飲料商品，臨床研究將42位
Shin et al (韓國)在實驗室中, 顯示HP抗體具明顯抑制幽門螺旋桿菌生長及尿素酶的活性。在蒙古沙鼠實驗中，經由口服的HP抗體可減少幽門螺旋桿菌引起的胃炎及胃黏膜受損。結論：從雞蛋中所純化出之HP抗體提供另一種新的方式治療幽門螺旋桿菌的感染(9)。
我們的臨床研究，挑選九位表淺性胃炎病人, 這些病人服用HP基因抗體，達四星期。他們在治療2星期後與4星期後都做C-13呼氣檢查與糞便的HP抗原檢查。初步的資料顯示，HP基因抗體對降低胃中的HP有相當的效果，雖然p值是為0.2尚未達到有意義的結果，但已有一個改善的趨勢，進一步的研究如增加劑量與加長治療時間再進行中，以求得到顯著的效果。
結 語
引起消化性潰瘍的原因有幽門螺旋桿菌、胃酸分泌過多、飲食因素:刺激性食物;例如:煙酒;辛辣;三餐不定食或暴飲暴食、情緒因素:壓力大;易緊張、藥物影響:長期服用類固醇或抗炎藥:Aspirin, NSAID及遺傳因素:家族傾向。
醫界證實幽門螺旋桿菌確實會造成胃炎、慢性胃腸炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍性消化不良及部分胃癌。抗生素可治療大部分(85%)幽門螺旋桿菌的感染，但有約10-15%因為抗藥性的關係治療失敗。HP基因抗體是一個新的治療方式。
在日本與韓國，HP基因抗體使用可以降低幽門螺旋桿菌數目，我們的臨床研究對表淺性胃炎病人的治療效果顯示，HP基因抗體對降低胃中的幽門螺旋桿菌有相當的效果。三合一抗生素療法優點治療胃潰瘍及同時根除85%幽門螺旋桿菌，缺點有噁心、頭昏、胃痛、下痢的副作用、.吃吃停停有抗藥性、殺死腸內的益生菌、傷害肝或腎；但HP基因抗體優點有利用特異性抗體結合幽門螺旋桿菌、無副作用、無抗藥性、免疫調節因子，缺點為需使用12週。
因此, HP基因抗體可提供另一種新的方式治療幽門螺旋桿菌的感染，它可配合抗生素治療法或單獨使用。HP基因抗體不僅可減少胃潰瘍，更是預防胃癌的最佳方法。此外，因它具有可幫助病人提高增加免疫抵抗力，與抑制過敏反應，所以對關節炎，免疫低或過敏反應的病人有所幫助。
參考文獻
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Peptic Ulcer New Treatment—Anti-H. Pylori Gene Antibody
David CP Chen1,2, Yi-Shu Chung 2, Yu-Wen Chen 2, His-Min Chang2, Ho-Cheng Tzeng2
- Asia Hepato Gene Co.
Abstract
HP Gene Antibody is a new way of therapy. After ingestion, it can bind the genetic points on the membrane of H. Pylori to prevent the bacteria to migrate to gastric mucosa. Then, H. Pylori will be killed by gastric acid. So, the antibody can inhibit the growth of H. Pylori and reduce the risk of peptic ulcer and gastric cancer.
The Production of HP Gene Antibody is utilizing genetic technology to produce the antigen of Urea A and Urea B of H. Pylori. After the intramuscular of this antigen to hen for two months, the antibody was formed and concentrated in the egg yolk. Then, we can extract the antibody from yolk.
In Japan and Korea, HP Gene Antibody has been used in daily products and has good results in reducing the HP loads in patients. Our clinical trial was performed in patients with superficial gastritis. The preliminary data shows HP Gene Antibody can reduce the H. Pylori amount. Further study with higher dose and the longer period of treatment may improve the results.
Besides HP Gene Antibody can catch H. Pylori, they can produce immune regulatory factors. Animal study showed HP Gene Antibody can improve the ability of nature killer cells, increase the production of INF-r (interferon) which can improve body defense and anti-inflammation effects. It also inhibits the production of IL-4- and IL-5(interleukin) which can reduce allergy reaction.
In conclusion, HP Gene Antibody is an alternative way or a good compliment to antibiotics therapy in patients with peptic ulcer. In addition, the immune regulatory factors can improve body defense, anti-inflammation, and reduce allergy reaction. Therefore, it can be used in patients with arthritis, poor body defense and allergy.
Keywords: H. Pylori, Peptic ulcer, HP Gene Antibody, Genetic technology, Immune regulatory factors