| 出 處： | 中國醫藥研究叢刊 |
| 出版年度： | 2007年 |
| 作 者： | 黃怡超 |
| 單 位： | 陽明大學 傳統醫藥研究所 |
一、西醫學對高血脂症的認識與進展
高血脂症(hyperlipidemia)即高血膽固醇(hypercholesterolemia)是導致動脈粥狀硬化(atherosclerosis)的重要危險因子，而動脈粥狀硬化是已開發國家如西歐、美國、日本、台灣等之重要死因，特別是冠狀動脈與腦血管疾病(coronary and cerebral vascular diseases) 在粥狀硬化後，將血管腔阻塞，而導致心肌或腦細胞因缺血而壞死。
高血膽固醇症是心、腦血管疾病危險因子的發現，主要來自二個典範型的流行病學研究:其一為在美國麻薩諸瑟州佛拉明罕鎮(Framingham, Massachusetts)之長期追蹤研究，另一為Ancel Keys教授推動的“七國研究”(Seven Countries Study)。在西元1980年時由美國及七國跨國流行病學調查都顯示高血膽固醇為心腦血管疾病及死亡率之重要危險因子。而高血膽固醇如何引起動脈粥狀硬化?
膽固醇是油脂，在血液中無法溶於水，必須由含有蛋白質、磷脂的”脂蛋白 ”(lipoprotein)做為載體才能在體內運輸。後續的研究顯示，低密度脂蛋白(low-density lipoproteins，簡稱LDL) 所含膽固醇量與心腦血管粥狀硬化罹患率呈正相關性，與飲食中膽固醇含量亦呈正相關性。從兔子、豬等動物實驗研究顯示，餵飼高膽固醇飼料後，動物血中之低密度脂蛋白之膽固醇增加，而血中過多的低密度脂蛋白有可能穿透血管內皮層細胞並進駐在內皮層(intima)，由於低密度脂蛋白不易分解清除，會經脂質過氧化(lipid peroxidation)而形成過氧化LDL(oxidized LDL)，久駐內皮層之低密度脂蛋白會吸引血液循環中的清道夫─巨噬細胞(monocytes,亦即macrophages)進入內皮層來吞噬過氧化低密度脂蛋白(oxidized LDL)，吞噬oxidized LDL之巨噬細胞會分泌細胞激素(cytokines)，吸引血管中間層(media)之血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells，簡稱VSMC)移行進入內皮層，平滑肌細胞在內皮層會吞噬oxidized LDL，並會增生(proliferation)而積累更多的LDL，加上由血液循環中吸引進駐的更多巨噬細胞與T淋巴細胞(T lymphocytes)，還有移駐、增生之VSMC，共同形成脂肪斑(fatty streaks)以及纖維斑塊(fibrous plaques)。而由內皮層向血管腔鼓出，使血管變窄，而由LDL與macrophages所引發的”發炎反應”(inflammation)是動脈粥狀硬化病理變化加重、惡化的特徵與病灶。
人體隨時需要膽固醇做原料來製造、合成細胞膜，荷爾蒙(特別是皮脂類固醇corticosteroids)，維生素D，膽酸(bile acids)，而維持、製造膽固醇供全身細胞所需的最重要器官是肝臟，而由於製造膽固醇需耗損ATP，可以肝細胞有精緻的廻饋(feedback)調控膽固醇機制。而肝細胞捕捉血液循環之LDL的機轉─LDL受體(LDL receptors)是由美國德州大學西南醫學研究中心(University of Texas Southwestern Medical Center)二位醫師科學家─Michael Brown與Joseph Goldstein 所發現的。LDL與其受體結合後，經由細胞膜內陷(endocytosis)方式進入細胞，後經與溶解體(lysosomes)融合後將膽固醇由LDL大分子中釋放出來，而患有先天性家族型高血膽固醇症(Familial hypercholesterolemia)之病人，由於LDL受體突變，無法有效率地捕捉LDL，所以血液循環中高濃度之LDL便浸潤在動脈內皮層，引發脂肪斑，發炎，與粥狀硬化之病變而致心、腦血管梗塞。Goldstein與Brown因為此項重大發現而獲頒1985年諾貝爾生理醫學獎。
另外，研究者發現，細胞合成膽固醇是由含二個碳的醋酸(acetate)經由36個步驟，30種不同酵素催化後，才完成至含27個碳，46個氫及1個氧原子的膽固醇。其中最關鍵步驟(rate-limiting step): HMG-CoA → Mevalonate 是由”HMG-CoA 還原酶(reductase)”所催化，針對HMG-CoA還原酶尋找”抑制劑”來做為降低血膽固醇藥物開發策略，是由日本三共藥廠(Sankyo Pharmaceuticals)之研究員Dr.Akira Endo為先鋒開拓的。Endo團隊於1973年由6000種微生物生物活性篩檢中，找到一種黴菌(fungus)含有顯著HMG-CoA還原酶抑制活性，算是一項重大里程碑，此藥物名為mevastatin，在動物研究上顯示可降低血中LDL膽固醇，然而在很高濃度下對狗有毒性作用，日本三共藥廠因而放棄進一步臨床研究開發。而美國默克藥廠(Merck)則開發lovastatin，另一HMG-CoA還原酶抑制劑成功地經美國藥物食品管理局(FDA)審核通過，於1987年上市。後來世界各大藥廠陸續開發其他HMG-CoA還原酶抑制劑經FDA許可上市，包括simvastatin,pravastatin,fluvastatin,cerivastatin,rosuvastatin
等。但其中cerivastatin於1998年上市三年後，於2001年因有不少病人服用後致”橫紋肌溶解(rhabdomyolysis) ”副作用，其中50例為致命案例而下市撤回。大致而言，各種statin可降低LDL膽固醇35%-55%，間接而降低因心腦血管疾病死亡率約25%-40%，且除cerivastatin外大多沒有明顯的藥物副作用。自statin上市以來，在全世界暢銷藥物排行榜常名列前10名，銷售金額在美金100億以上，可算是”全壘打型(blockbuster)”藥物。而高血膽固醇症是20世紀後期，經醫學研究與藥物開發而能降低其所導致心腦血管疾患及死亡率(cardiovascular morbidity and mortality)之模範，相對而言，癌症的研究與治療，並沒有對死亡率有所改善。
二、中醫學對高血脂症的認識與進展
高血脂症或高血膽固醇症所導致的粥狀硬化屬於中醫學的”瘀阻”,”痰阻”,”症結”,治法以”活血化淤”,”軟堅散結”,”補腎益氣”和”通腑化濁”為主。
三、近年有關中草藥用於降血膽固醇的研究案例
近年從”紅麯”發酵萃取物研究中，發現其有降低血膽固醇效應，而作用機轉類似三共藥廠從盤尼西林黴菌中找到HMG-CoA還原酶抑制劑之mevastatin，紅麯萃取物後來還引起美國Merck藥廠為此專利權受侵犯興訟。
由活血化淤中藥中找尋降低血膽固醇與動脈粥狀硬化之實驗動物研究，著名的有台灣台北榮民總醫院教學研究部蕭明熙教授與陽明大學傳統醫藥研究所吳懿哲、洪傳岳、林幸榮醫師合作以丹參水萃取物治療高膽固醇餵飼之紐西蘭白兔12週後，丹參治療可降低兔子血膽固醇29%，提高LDL中抗氧化劑維他命E含量，降低主動脈粥狀硬化區域56%，其效果與西藥probucol(脂質過氧化抑制劑)相當，此研究刊登於世界著名之動脈硬化學期刊Arteriosclerosis,Thrombosis & Vascular Biology 1998年,是台灣研究降高血膽固醇中藥之里程碑。可惜後續沒有進一步臨床試驗研究來驗証丹參降血膽固醇之療效。
針對降血膽固醇從中草藥找尋不同於HMG-CoA還原酶抑制劑(即非statin降血膽固醇類)有2004年發表於Nature Medicine,由中國醫學科學院─協和醫科大學之醫藥生物技術研究所(Institute of Medicine Biotechnology) Dr. Jian-Dong Jiang研究團隊報導由中藥黃連(Coptidis chinensis)有效成份小蘖鹼(berberine)在32位高血膽固醇病人口服治療3個月後，血膽固醇降低29% ,LDL膽固醇降低25%，在高脂高膽固醇餵飼倉鼠(hamster)亦有降血膽固醇效應，其細胞分子藥理作用在於促進LDL受体基因之m RNA轉錄之穩定性(post-transciptional stabilization),間接使肝細胞LDL受體蛋白質數量增加，而達到降低血中膽固醇效應，此一有趣報導，尚待大規模，隨機分配之臨床試驗(randomized controlled trial)驗證其療效。
另一篇研究論文刊登於2002年世界著名”Science”雜誌，由美國德州休士頓市貝勒醫學院(Bayor College of Medicine) David D.Moore教授領導之研究團隊報導由印度香膠樹(guggul tree,學名Commiphora mukul)提取之guggulsterone經由抑制細胞核激素受體(nuclear hormone receptor)farnesoid X receptor而降低高膽固醇餵飼小鼠之血膽固醇，顯示guggulsterone降血膽固醇之新穎藥理作用機轉。然而於2003年美國醫學會雜誌JAMA發表之臨床試驗論文，由Philipper O.Szapary醫師(美國賓州University of Pennsylvannia)研究團隊發現，以含2.5% guggulsterone之萃取物(每天1克或2克或安慰劑，共103位受試者)給於高血脂病人治療8週後，給guggulsterone二組病人相對於安慰劑組，其血膽固醇或LDL膽固醇並未有顯著降低，亦即未有降血膽固醇之療效。
總結而言，西醫學在高血脂症之流行病學，病理機轉，開發降血膽固醇之研究進步卓著，特別是HMG-CoA還原酶抑制劑statin降低心腦動脈粥狀硬化疾病與死亡率顯著，明顯優於癌症治療之成效表現。中醫藥如何汲取、利用西醫高血脂研究進展成果，開展新藥效機轉降低血膽固醇藥物，或探索中西醫合併治療高血脂症之可行性，仍有待後續努力。
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